Seguiu um período de varias tentativas que não deram certo para ela. Maria e seu marido trabalharam muito juntos, e suas letras se alternam nos cadernos de laboratório onde eram anotadas suas idéias e experimentos. A separação por inteiro do novo elemento não foi conseguida.Entanto, através de muitos processos de purificação, foi possível obter um material que ainda se parecia com o bismuto, mas era 400 vezes mais ativo do que o urânio. Os Curie mantiveram a hipótese de que pudesse haver um novo elemento na substância que havia sido separada, e deram a esse novo elemento o nome de “polônio”, em homenagem à terra natal de Maria.
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Com os resultados inesperados e extremamente importantes obtidos em 1898, estava aberto o caminho para os estudos que o casal Curie realizou nos anos seguintes. A linha fundamental de trabalho passou a ser a de tentar isolar o polônio e o rádio da pechblenda, procurando obter esses elementos em forma pura, para determinar suas propriedades (especialmente o peso atômico). Durante quatro anos, de 1899 a 1902, o trabalho a que eles se dedicaram – realizado em sua maior parte por Maria – foi tratar quimicamente uma tonelada de pechblenda, purificando gradualmente seus materiais radioativos. O polônio, infelizmente, conseguiu resistir a todas as tentativas que fizeram, e não foi isolado por eles. Obtiveram, no entanto, cerca de um décimo de grama de cloreto de rádio quase puro, e conseguiram determinar o peso atômico desse elemento: aproximadamente 225.
Durante esses quatro anos, a teimosia de Maria Curie não lhe permitiu desistir do trabalho, mesmo quando ele parecia não avançar. O esforço físico exigido pelo trabalho era enorme, pois ao invés de utilizar pequenos tubos de ensaio era preciso manipular baldes e caldeirões com cerca de 20 kg de material de cada vez, transportando os recipientes de um lado para o outro, fervendo os líquidos, misturando com outros, borbulhando enormes quantidades do ácido sulfídrico fedorento, etc